「译文」冠状病毒疫苗——运行中的定时炸弹:简述抗体依赖性增强效应(ADE)的致命危害

(原标题:冠状病毒疫苗是一个正在运作的定时炸弹吗?)

【日本大阪方舟农场】翻译:瘧垬小油鍋 校对:樱花树上摘苹果

译文正文:

SARS-COV-2(非典二型病毒)的疫苗事实上会加重病情吗?尽管并不肯定,所有现有的数据显示这种预测是一个切实而不能被忽视的问题。如果已经跟上思路,接下来听我解释一下其中缘由。

首先,关于疫苗有效性和其成分对健康反作用的争议,我们暂时不作讨论。不论你们以何种立场对待疫苗,我不要求任何人屈服于我的观点。只是请求把上面这些议题暂时搁置一下,因为在这个案例里此类论点毫无必要。甚至不需要把外界证据带进这场争论,冠状病毒疫苗本身就属于危险的事物,因为它能触发一种类似罕见的特洛伊木马机制,称之为ADE,全称为抗体依赖性增强效应。尽管有某些机构出具了疫苗功效的证明,这个要点仍然必须澄清。在文章余下的部分里,我将解释ADE如何发生和之后将要面对的危险。

为了使得疫苗起效,我们的免疫系统需要被刺激而产生一种中和抗体,而相对应的叫作非中和抗体。中和抗体能够识别并且贴附于病毒特定表面(抗原表位),而随之而来的就是让病毒无法进入细胞或在其内部复制。

非中和抗体也能够依附于病毒,但是出于某些原因,这些抗体未能解除病毒的感染能力。这种情况来自于,举例来说,比如抗体贴附病毒时不够紧密,或者病毒表面被病毒覆盖的面积太少,或者抗体的浓度没有达到足够标准。通俗地讲,就是一些正常的抗体在贴附于病毒表面时,不能达到中和病毒毒性的效果。

对于某些病毒来说,如果一个人携带了针对此类病毒的非中和抗体,接下来的病毒感染可能会导致携带者自身激发对此病毒更加剧烈的反应,原因就是非中和抗体的存在。这种理论并非对于所有病毒种类里都可以适用,只是针对特定的病毒。这就是所谓的抗体依赖性增强效应(ADE: Antibody Dependent Enhancement),尤其在登革热病毒,伊波拉病毒,人体免疫缺陷病毒,呼吸道合胞病毒,以及整个冠状病毒家族中都是普遍的问题。事实上,ADE的危害就是以往冠状病毒疫苗实验失败的主要原因。这类重大的安全隐患在动物实验中一直有目共睹。如果ADE在患者的身上发生,相比于最初没有注射抗体的情形,其对于病毒的生理反应将会更加恶劣。

一种抗体可以变成一种非中和抗体,可以单纯因为它没有贴附于能使病毒失效的合适位置,或是这种抗体对病毒的束缚力过于微弱。在抗体浓度随时间而降低,导致不足以消除病毒的情况下,此类现象也会发生。另外,在遭遇不同毒株的同类病毒时,一种中和抗体也有可能逐渐转变为非中和抗体。

而ADE的发生意味着什么?在SARS里,ADE准确的运行机制仍然未知,但是前沿的理论是如下描述的:在特定的病毒里,非中和抗体和病毒的结合能够直接引导病毒进入免疫细胞。这种现象通过一种称为FcγRII的细胞受体引发。FcγRII呈现在很多人体组织上,具体地说是在单核派生的巨噬细胞群体里,也就是白细胞中的一类。用不同的话解释,非中和抗体的存在将导致病毒感染属于免疫系统的细胞,然后这些病毒将有能力在免疫细胞内繁殖,并将对免疫系统造成毁灭性破坏。抗体一段牵着病毒,另一端牵着免疫细胞。最关键的是,非中和抗体为病毒提供了感染免疫细胞的手段。你可以在上面的图片里看出来。

这种情况将导致重度发炎的反应,细胞因子风暴,还有一般的免疫系统紊乱进而引起病毒对肺部和其他器官更多的伤害。此外,全身的新生细胞将变得更容易遭受病毒感染,原因是FcγRII细胞受体的普遍存在,促使病毒获得了额外的入侵途径。

这就意味着,你可以接种一款疫苗来引导你的免疫系统产生相应的抗体,然后当你的身体要和真正的病原体对抗时,随后的感染将比你不接种的情况更加糟糕。

在此强调,这并非在所有病毒中存在,乃至于在同一类型的不同毒株里,而且首要的问题在于,科学家还没找出主导ADE发生的一系列因素。非常有可能的是,在调节免疫反应上,病毒的遗传因素和患者的健康状况扮演了某个角色。也就是说,有很多研究(包含在末尾的参考文献列表里)展现了ADE通常在冠状病毒家族里是一个持续性存在的问题,具体而言就是和SARS相关的病毒系列。针对SARS-CoV-2(非典型性肺炎二型冠状病毒),认知当然更加稀少,但是非典二型病毒和其他冠状病毒在遗传上和结构上的相似性强烈表明这类风险真实存在。

ADE已经被验证为有关冠状病毒疫苗的重大科研难题,并且这是先前体外环境和动物模型实验失败的首要原因。举个例子,接种过非典病毒刺突蛋白(S蛋白)的恒河猴,在实际应对非典病毒时,展现出剧烈的急性肺部损伤,而没有接种的对照组恒河猴却未经历。相似地,分别接受四种不同非典疫苗进行免疫的实验鼠,都显示肺部组织病理性的变化,应对真正的非典病毒时都产生了嗜酸性粒免疫細胞浸润的现象。而这个现象没有发生在对照组中。类似的问题也出现在对FIPV(猫科传染性腹膜炎病毒)的研发过程中,也就是一种对应猫科的冠状病毒。

为使疫苗起效,疫苗研发者一定要找到一个能够规避ADE问题的方法。这将需要一种全面创新的方法,甚至可能无法达到,或者至少是无法预测的。此外,疫苗应当保证在非典二型病毒变异毒株中,或者对于局部范围内循环引发普通感冒的冠状病毒,都不会产生ADE。

一个主要触发ADE的因素是病毒变异。刺突蛋白(S蛋白——也就是病毒表面促使病毒通过细胞表面ACE2受体进入细胞的蛋白)氨基酸序列的变化可能引发抗原漂移。意思就是,由于抗原的表层变化,中和抗体会变成非中和抗体。因此,冠状病毒上常见的S蛋白所发生的变异将必然引起ADE。正是由于未来毒株的变异无法被预判,接种疫苗是否会引发ADE也是一个无法被预判的障碍。

这一固有的不可预见性问题在以下场景中显而易见:一种冠状病毒疫苗也许最初没有危险性。如果最初的病毒检测呈现阳性,针对大比例人群的接种措施将必然被大范围推广。紧接着的一到两年,疫苗或许不会显现出切实的安全隐患,而三年五载之后,世界上更多的人口将依据已知的“安全性”获得接种。在此期间,病毒都在忙着进行变异。这些游荡在血液中的抗体最终将会演变为非中和抗体,因为病毒结构性的变异,使得它们无法对病毒以原有的能力进行有效的束缚。疫苗浓度随着时间的降低也会促使向非中和性质的转变。当之前被接种过的人口被不同的非典二型毒株感染时,他们可能会经历更加恶劣的抗病毒反应。

可笑的是,在这个场景里,这个疫苗没有减弱反而增强了病毒的致病性。在发售疫苗前,任何一个疫苗生产商都没有能力仅凭预测或试验得出让人信服的依据,其有效性只有在日后才会凸显出来。

当疫苗发布时,如何判断生产商可靠与否?

疫苗生产行业了解这个难题吗?答案是肯定的,他们很清楚。

引用自然杂志生物科技版块2020年6月5日的一篇新闻专题:

“〈ADE〉需要作为重点讨论”Novavax疫苗公司R&D部门的主管,格列格雷·葛林提到,其公司五月份就开始了新冠肺炎疫苗的实验。但是“我们不可以过度谨慎。人们在死亡。所以我们应该更加激进。”

以下同样来自这篇报道:

“〈ADE〉是个真正的困扰”病毒学家凯文·吉利甘,一位就职于生物制药咨询公司的资深顾问,他常年为安全性研究提供建议。“因为假如鲁莽行动,一旦一种增强疾病的疫苗大面积分发,结果将比没有疫苗更加不可收拾。”

疫苗生产行业已经意识到这个问题。而处理问题的方式则是另一个问题。

正当许多疫苗研发者关注这个难点时,有些参与者却以自由放任的态度应对这个问题。他们认定这个问题只是“理论性的”,而非已经确定的事实,并认定利用动物实验可以解除ADE在人体内发生的风险。

顺带插一句,直接在人体上执行“冒险性”研究在道德上是不允许的。不过,冒险性研究一直在动物身上执行。用别的话解释,疫苗临床试验难以监管在人体上注射的疫苗,而为了跟踪后接种期的效果,将被参与者暴露在病毒环境下也是不被允許的。在临床试验里,参与者仅仅被注射了疫苗,他们不会“冒险”直接接触病毒。在动物研究项目里,研究员一定会执行冒险性测试来观测动物在接种后感染病毒的生理反应。

动物研究项目会解决上述的课题,甚至消除其风险吗?完全不能!

安·迪·格鲁特,EpiVax公司的执行总裁争辩说在灵长类身上试验疫苗得出的结论不能保证在人体上的安全性,关键因为灵长类呈现出不同的主要组织相容性复合体(MHC)分子,而它可以改变抗原表位的形式和免疫反应。动物和人类生理现象上有类似之处,但他们在机理结构上区别仍然很大。另外,如上文所指出的,不同毒株的后续进化可能会造成一个主要的安全隐患,但在初期的人体和动物试验中都不易被察觉。

至于没有接种疫苗,但经受感染而自主产生抗体的人群,会发生什么情况?面对未来的非典二型病毒,这类人群也将经受ADE的影响吗?

ADE生理反应实际上比上面那张图片所描述的更加复杂。免疫系统内部各种对抗性和非对抗性的因素都在促成ADE生理反应,其中相当一部分的作用依旧未被理解。整个过程中有一部分涉及到T细胞的某一变种如何调节这类生理反应,以及这类T细胞如何应对病毒其他部位(抗原表位)。通过疫苗,我们的身体一般要接收病毒上某一部分结构(比如单独的S蛋白),或者被修改(衰弱或死亡)且相对无害的病毒。疫苗通常不会将我们的免疫系统暴露在病毒的攻击之下。

此类疫苗只能识别疫苗中相应的病毒部位,从而激发对应的病毒抗体。至于病毒其余的部位则不会在抗体群体中出现。在这个场景里,受疫苗诱发的抗体更容易被转化为非中和抗体,因为除了疫苗里开发的部位,病毒整体上没有被抗体覆盖。

在真实的感染中,免疫系统会暴露于整个病毒每个细微部位的威胁之下,正是如此,我们的免疫系统能自主产生能识别单一病毒上每个部位的全能抗体,因而覆盖病毒更多的部位而使其失效。同時,免疫系统能产生T细胞以应对病毒表面数百种肽基表位;另一方面,在使用疫苗的情况下,T细胞群体却处于缺席的状态。研究人员已经意识到,不论参与或者缺省,T细胞的行为在ADE生理反应中的作用非同小可。

基于上述区别特征和畸变的免疫学反应,我相信对于病毒触发的免疫体系而言,ADE的风险在疫苗触发的免疫体系里加倍严重。这无疑将伴随新冠肺炎长年累月的进化愈加显著,然而从长计议ADE实质性的危害依旧是疫苗生产行业义不容辞的责任。一旦形成荒谬的认知之后,疫苗被推广并被大众接受,其惨烈后果将不可挽回。在此强调,这个危害只能经过时间显现出来。

尽管此文章专注阐述ADE的问题,对于接种后二次感染的群体,它不是唯一一个能够造成危害的途径或者机制。另一途径则受Th2细胞的免疫病理支配,具体来说,变节的T细胞反噬而激起一系列过敏性炎症式的反应。另外第二种途径则基于缺陷性抗体形成免疫复合体的过程,具体来说,带着缺陷的复合体进而激活补体系统并且持续损伤呼吸道。这些途径也都是关于非典二型病毒潜在的风险。

当前,这种病毒的致死率经过估算大约为0.26%,而且随着病毒在扩张中减弱,这个数值似乎在持续降低。针对如此低下的致死率,尤其在无法回避ADE巨大风险的前提下,迫使所有人口接种疫苗就是一种卑劣无耻的行径。我相信接种者经受ADE风险的几率要远高于0.26%,甚至由此,疫苗的存在会使问题日益恶化,而非改善。设想一下本世纪最大的闹剧,正是出于人为提高这场瘟疫的致死率,就因为草率混乱冲动的行为诞生出一种缺少安全保障的疫苗,然后ADE如同阴影一直萦绕在四周。希望(一个很大的希望)这种疫苗将不会被强制应用。

但愿,你们已经大致理解抗体依赖性增强效应,和来自冠状病毒疫苗真实不可估量的危险。最后,你的健康应该取决于你自己的意愿,而不是那些谈及分子生物学一窍不通的官二爷。

【道格·科瑞根博士】作者简介:道格·科瑞根博士,拥有生物化学及分子生物学博士学位,工程物理学硕士(固态物理专精)学位,工程物理学(电气工程)学士学位,曾就职于NASA和田纳西州橡树岭国家实验室。后创立自己的生物科技公司,致力于研发艾滋病治疗药物。热衷于发明,并著有三本科普读物。基督信徒,业余擅长钢琴及谱曲。

作者自我简介:https://sciencewithdrdoug.com/about-me/

作者邮箱:[email protected]

注:原文链接:https://sciencewithdrdoug.com/2020/08/01/is-a-coronavirus-vaccine-a-ticking-time-bomb/

1)作者Author:Dr. Doug Corrigan(作者简介及原文链接在文章末尾。)

2)译者注(Notes by Translator):译者并无医学背景,翻译尽力遵从原文直译,若有疑议请以原文为准。请见谅。

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3 评论
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为正义之师守望
3 月 之前

谢谢分享多出这样的好文章,加油大阪方舟农场

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为正义之师守望
3 月 之前

写得真用心,谢谢

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Keep1faith
3 月 之前

估计还不止这些🙏🙏🙏

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