【医疗前沿世界】 CCP 病毒疫苗初识123

作者:纽约香草山医疗部  圣母院钟声  向阳花

首先,疫苗研制是一个相当漫长的过程。以下是各种常用疫苗从研发到上市的时间:水痘疫苗28年,鼻内用流感疫苗28年,人类乳头瘤病毒疫苗(HPV)15年,轮状病毒疫苗15年,儿童联合疫苗(类似百白破三联疫苗)11年。还有埃博拉病毒疫苗的研究,早在20年前就已经开始,而目前只有一种疫苗实地在埃博拉疫区进行了测试,最终在去年才得到了欧盟的审批通过。至于导致艾滋病的HIV病毒,从发现到现在,四十年过去了,HIV病毒的疫苗至今没有研制成功…

一直到2020年底各国争相宣布之前,在人类历史上,还从没有成功研制出任何一种对抗冠状病毒的疫苗。虽然有过不少针对SARS 和 MERS两种冠状病毒疫苗的研究,但是因为在疫苗的动物试验期发现存在明显的ADE效应(Antibody-Dependent Enhancement, 抗体依赖增强效应),致使受试动物细胞分泌过多炎症因子,造成可致多器官系统功能衰竭的细胞因子风暴,无实验动物幸存。所以,疫苗至今未果。

在疫苗研发界,专家们谈ADE效应色变,它是成功疫苗研制最难跨过的坎。为什么?首先让我们搞懂疫苗是怎样工作的。无论通过哪种生物技术研制的病毒疫苗,都是通过激发人体或动物体产生中和抗体,来抵消入侵病毒的毒性。肌体获得中和抗体的途径有三:1. 被病毒感染后肌体产生针对该抗原的特意性抗体;2. 通过接种疫苗激发肌体产生针对该抗原的特异性抗体;3.将康复病人含特异性抗体的血清静脉输入危重感染病人。

中和抗体是我们的朋友,帮助肌体抵御病毒;那些非理想种类或浓度的抗体,被称为非中和抗体,它们非但不能抵消病毒毒性,病毒赖于有此“内奸”的配合,反而在细胞内大量复制,抗体依赖增强效应(ADE)由此得名。其结果就是引发细胞因子风暴。

疫苗是否会有接种后的ADE效应,与疫苗的免疫原设计直接相关。目前世界各地接种最多的有三种疫苗:

  1. 灭活疫苗,病毒被杀死或被修改为无法复制的状态(科兴,国药)。拥有此病毒的所有结构蛋白(N,M,E和S等蛋白),可能只有一种能激发肌体的中和抗体产生,大多是非中和抗体。理论上产生ADE效应的可能性大。
  2. 腺病毒载体DNA重组疫苗(强生,阿斯利康,康希诺),腺病毒本身的结构蛋白就会激发肌体产生非中和抗体。理论上产生ADE效应的可能性较大。
  3. mRNA疫苗(辉瑞,莫丹纳)通过把合成的CCP病毒棘突蛋白(S-蛋白)的信使RNA序列注射到人体中,使人体细胞自产CCP病毒S-蛋白。作为回应,人体会产生识别该S-蛋白的特异性抗体来阻断病毒S-蛋白与肌体细胞表面的ACE2受体的结合,从而抵消入侵CCP病毒毒性。因仅产生特异性中和抗体,理论上产生ADE效应的可能性小。但在有病毒变异情况下,肌体因接种疫苗而产生的抗体,对于新变种病毒反而成了非中和抗体。

总之,mRNA技术在理论上是避免了传统灭活和腺病毒疫苗的因免疫原复杂而产生的非中和抗体,自然减少了由众多非中和抗体而引起的ADE效应,但不是不可能产生。同时,所有疫苗制造过程中使用的不同免疫佐剂,也会引起严重程度不同的副反应。

历史上有哪些出现ADE效应的RNA病毒疫苗?黄热病、登革热、呼吸道融合病毒、艾滋等疫苗研发中都出现ADE效应,至今无有效疫苗。其中一款登革热疫苗曾在菲律宾用于人体接种,造成600多名孩童因疫苗接种出现致命感染。

疫苗的研究,并不是研究团队制成了疫苗,就可以批量给民众打。这期间,还有大量试验工作。 试验疫苗的安全性需要足够长的时间,能否成功产生中和抗体,以及产生抗体后是否真的能对这个病毒有预防作用等。 仅后期的三期临床试验,一般都要3-4年的时间。疫苗“大跃进”只能带来灾难性后果,心急吃不了热豆腐是疫苗业的金科玉律。

参考链接:

<Basic Immunology> by Abul K. Abbas et.

https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/coronavirus/in-depth/different-types-of-covid-19-vaccines/art-20506465

https://www.chop.edu/centers-programs/vaccine-education-center/making-vaccines/how-are-vaccines-made

https://www.youtube.com/watch?v=KU7qGH0LTyE

校对/发稿:飞虹

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